इनके प्रमुख फिल्में है । जिनमे सीबीएस समर प्लेहाउस,दिस इस योर यूथ,गोइंग ऑन ३० (२००४), इटरनल सनशाइन ऑफ़ द स्पॉटलेस माइंड (२००४), जोडिएक (२००७), व्हट डसन्ट किल यू (२००८) में भूमिकाएं निभाई। २०१० में उन्होंने कॉमेडी-ड्रामा "द किड्स आर ऑल राइट" किया, जिसके लिए उन्हें एसएजी पुरस्कार, बीएएफटीए पुरस्कार, और सर्वश्रेष्ठ सहायक अभिनेता के अकादमी पुरस्कार के लिए नामांकित किया गया।वह एफबीआई स्पेशल एजंट डायलन रोड्स के रूप में मिस्ट्री फिल्म "नाउ यू मिस मी" और "नाउ यू मिस मी २" में भी दिखाई दिए।मार्वल सिनेमैटिक यूनिवर्स के चरित्र हल्क का अभिनय करने के लिए रफ़्लो को अंतरराष्ट्रीय ख्याति प्राप्त हुई। २००८ में रिलीज़ हुई द इन्क्रेडिबल हल्क में यह भूमिका उनके मित्र एडवर्ड नॉर्टन ने निभाई थी।रफ़्लो ने द अवेंजर्स (२०१२) के साथ हल्क के रूप में शुरुआत की, और बाद में आयरन मैन ३ (२०१३), अवेंजर्स: एज ऑफ़ अल्ट्रॉन (२०१५), थॉर: रैग्नारॉक (२०१७) में इस भूमिका का निर्वहन किया।

इनको प्राइमटाइम एमी पुरस्कार के लिए नामांकित किया गया, और उन्होंने टीवी मूवी में सर्वश्रेष्ठ अभिनेता के स्क्रीन एक्टर्स गिल्ड अवार्ड को जीता। उसी वर्ष, उन्होंने फॉक्सकेचर में डेविड शुल्ज़ की भूमिका निभाई, जिसके लिए उन्हें गोल्डन ग्लोब समेत कई पुरस्कारों के लिए नामांकित किया गया, और सर्वश्रेष्ठ सहायक अभिनेता का अकादमी पुरस्कार दिया गया। २०१५ में उन्हें इनफिनिटेली पोलर बेयर के लिए सर्वश्रेष्ठ अभिनेता के गोल्डन ग्लोब पुरस्कार के लिए नामित किया गया, और नाटक स्पॉटलाइट में उनकी भूमिका के लिए बाफ्टा और अकादमी पुरस्कार नामांकन भी प्राप्त हुए।